发表在世界权威期刊《CA Cancer J Clin》的一篇综述性文章总结了小细胞肺癌治疗的发展历程、目前主要的治疗手段以及免疫治疗的新进展，为小细胞肺癌患者的治疗提供新方向，也让越来越多的小细胞肺癌患者选择出国看病寻找更好的治疗机会。
▲图源：参考来源[1]
一、小细胞肺癌治疗的发展历程
1926年，研究人员Barnard率先提出了小细胞肺癌及其支气管起源。约30年后，研究人员Azzopardi将小细胞肺癌与其他类型的肺癌区分开来。
1973年，研究人员发现小细胞肺癌比其他肺癌类型更易出现淋巴和血管扩散，小细胞肺癌的治疗重点从手术切除转向放化疗。
在20世纪80年代，多项研究表明，在胸部放疗的同时联合化疗，可提高局限期小细胞肺癌患者的生存率，依托泊苷联合铂类(EP)为广泛期疾病患者带来了更高的生存率，因此，EP方案一直是小细胞肺癌的标准治疗。
2019年，抗PD-L1免疫治疗联合EP化疗，进一步提高了小细胞肺癌的生存率，部分患者生存期达到3年以上。
二、国际小细胞肺癌的治疗手段
1、小细胞肺癌手术治疗
多年以来，手术切除在小细胞肺癌治疗领域一直有所争议。但近年来，越来越多的研究证实，一些分期较早的，局限性小细胞肺癌患者可以受益于手术切除。
因此，NCCN指南指出，对于分期为I-IIA期(T1-2，N0，M0)的小细胞肺癌患者，可以采用手术切除，术式为肺叶切除术加纵隔淋巴结清扫或系统淋巴结取样。
另外，NCCN指南建议，采用肺切除术的小细胞肺癌患者术后进行辅助化疗。
此前的研究显示，对于分期为T1-2，N0，M0的小细胞肺癌患者，采用肺叶切除术+纵膈淋巴结清扫后辅助化疗的3年生存率>50%。
另外，一项评估小细胞肺癌术后进行辅助治疗的效果的大型研究指出，与不进行辅助治疗相比，术后辅助化疗+放疗可使小细胞肺癌的5年生存率提高12%以上。其中，以顺铂为基础的化疗使小细胞肺癌的5年生存率提高了5.4%。
2、小细胞肺癌放化疗
化疗是小细胞肺癌所有治疗阶段的支柱，目前，铂类化疗药物(顺铂或卡铂)与拓扑异构酶抑制剂(依托泊苷、伊立替康等)的联合治疗是小细胞肺癌的一线治疗选择，二线方案可以选择拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞滨、替莫唑胺等等。
除了全身化疗，放疗在小细胞肺癌患者的治疗中也起着关键作用。
目前，同步放化疗是治疗局限性非小细胞肺癌的重要方案，已成为小细胞肺癌NCCN指南的建议。另外，对于部分化疗有缓解的广泛期小细胞肺癌患者，联合胸部放疗也可以获得良好的预后。
3、小细胞肺癌免疫治疗
自2019年，美国FDA率先批准PD-L1抑制剂Atezolizuma(Tecentriq)联合依托泊苷、顺铂的治疗方案用于广泛期小细胞肺癌患者后，小细胞肺癌的治疗正式迈入免疫治疗阶段。
IMpower133研究指出，Atezolizuma联合依托泊苷、顺铂治疗小细胞肺癌，与单独采用化疗相比，可以显著延长患者的无进展生存期(5.2个月 vs 4.3个月)和总生存期(12.3个月 vs 10.3个月)，突破小细胞肺癌治疗的“年坎”[2]。
此后不久，Durvalumab(Imfinzi)联合依托泊苷加顺铂或卡铂的治疗方案也被FDA批准用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。
CASPIAN研究结果显示，Durvalumab联合依托泊苷加顺铂或卡铂一线治疗广泛期小细胞肺癌的效果显著，总生存期显著增长(13.0个月 vs 10.3个月)，约34%的患者在18个月时仍然存活(对照组仅为25%)[3]。
2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上公布的CASPIAN研究数据显示，Durvalumab联合依托泊苷加顺铂或卡铂的治疗方案治疗小细胞肺癌的长期效果显著，在中位随访超过三年后，与化疗方案相比，将死亡风险降低了29%，三年生存率17.6%，是化疗的三倍[4]!
目前，NCCN小细胞肺癌(SCLC)临床实践指南已经建议铂类化疗(顺铂或卡铂)+依托泊苷+Atezolizuma或Durvalumab作为小细胞肺癌的标准一线治疗方案。
除此之外，研究人员还在针对小细胞肺癌的靶向治疗进行探索，但目前的效果差强人意，还未有显著提高小细胞肺癌生存期的药物。
总而言之，小细胞肺癌更“难治”，临床治疗的变化也相对较小。但随着免疫药物的不断研发，小细胞肺癌患者的治疗方案也在不断增多，生存期有望进一步延长。
因此，小细胞肺癌患者也应积极寻找权威的医院及专家诊治，确定后续治疗方案，提高预后效果。
三、小细胞肺癌出国看病优势
日本医科大学附属医院癌症中心主任久保田馨教授是肺癌治疗的专家，在肺癌药物治疗领域，久保田馨教授积极引进新药，参与国际同步进行的抗癌药物和免疫药物的临床试验，不断寻求新的治疗方法。另外，久保田馨教授还积极与放射科、呼吸外科合作，共同探讨包含药物治疗、手术、放射治疗在内的多学科诊疗方案，满足患者的就医需求。多年来，久保田教授已为不少国内肺癌患者提供了个体化的治疗方案，提高了患者的预后。
参考来源：
[1]Megyesfalvi Z, Gay CM, Popper H, Pirker R, Ostoros G, Heeke S, Lang C, Hoetzenecker K, Schwendenwein A, Boettiger K, Bunn PA Jr, Renyi-Vamos F, Schelch K, Prosch H, Byers LA, Hirsch FR, Dome B. Clinical insights into small cell lung cancer: Tumor heterogeneity, diagnosis, therapy, and future directions. CA Cancer J Clin. 2023 Jun 17. doi: 10.3322/caac.21785. Epub ahead of print. PMID: 37329269.
[2] Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, Havel L, Krzakowski M, Hochmair MJ, Huemer F, Losonczy G, Johnson ML, Nishio M, Reck M, Mok T, Lam S, Shames DS, Liu J, Ding B, Lopez-Chavez A, Kabbinavar F, Lin W, Sandler A, Liu SV; IMpower133 Study Group. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2220-2229. doi: 10.1056/NEJMoa1809064. Epub 2018 Sep 25. PMID: 30280641.
[3] Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, Reinmuth N, Hotta K, Trukhin D, Statsenko G, Hochmair MJ, Özgüroğlu M, Ji JH, Voitko O, Poltoratskiy A, Ponce S, Verderame F, Havel L, Bondarenko I, Kazarnowicz A, Losonczy G, Conev NV, Armstrong J, Byrne N, Shire N, Jiang H, Goldman JW; CASPIAN investigators. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019 Nov 23;394(10212):1929-1939. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32222-6. Epub 2019 Oct 4. PMID: 31590988.
[4]Imfinzi plus chemotherapy tripled patient survival at three years in the CASPIAN Phase III trial in extensive-stage small cell lung cancer
久保田 馨
现任：日本医科大学附属医院 癌症中心主任
擅长疾病：肺癌转移性肺癌肺纤维化慢阻肺
预约挂号
久保田馨教授是日本医科大学呼吸科教授、日本医科大学附属医院癌症中心主任、日本医科大学附属医院化疗科主任。久保田馨教授曾在日本国立癌症中心工作二十余年，在肺癌治疗方面具有丰富的临床经验。
久保田馨教授每年做200例以上肺癌为主的恶性肿瘤诊断，和150例以上的化疗及靶向药物治疗。久保田馨教授与北东日本研究机构(NEJ)和东京癌症化疗研究会(TCOG)等机构共同参加临床试验，其中包括：NEJ01、NEJ02。久保田馨教授已发表了20余篇重要论文，其中几篇对小细胞肺癌的原因进行推论，并提出了临床研究方法。另外，他采用独自的从染色体推测的研究为基础，开发了独特的化疗方法。
在肺癌的免疫治疗方面，针对免疫检查点抑制剂引发的各种副作用，早在2014年，身为日本医科大学癌症诊疗中心主任的久保田馨教授就领导组建了针对免疫检查点抑制剂的“副作用管理团队(ICMT)”，并编撰了《免疫检查点抑制剂副作用的院内处置指导手册》。他还十分擅长肺癌的支持疗法，提高患者的生活指数
此外，久保田馨教授对间质性肺炎合并肺癌的研究走在日本前列，受到同专业人士好评，并率先开展临床试验。
▲久保田馨教授团队的《免疫检查点抑制剂副作用的院内处置指导手册》
主要履历
1983年：熊本大学医学院毕业
1995年：熊本大学医学博士学位授予
1995-1996年：范德比尔特大学医学中心肿瘤内科，访问学者(Vanderbilt University Medical Center, Division of Medical Oncology, visiting scholar)
2000年：国家癌症中心东医院病房主任
2009年：国立癌症中心中央医院病房主任
2011年：日本医科大学附属医院化疗科主任
2012年：日本医科大学附属医院教授，癌症治疗中心主任
学会任职
日本临床肿瘤学会理事
日本肺癌学会评审员
日本支气管镜学会评审员
日本Psychology Oncology (肿瘤心理学)学会认定的 communication技术facilitator(专家)
日本内科学会
日本呼吸科学会
日本癌症学会
日本癌症治疗学会
American Society of Clinical Oncology, 世界肺癌学会(IASLC)staging committee member. Japan Clinical Oncology Group (JCOG)、protocol评审委员会副委员长
日本和多个国家临床试验机构(JMTO)的理事
日本癌症医疗翻译associate理事长
获奖
2020年 胸部肿瘤临床研究组织(TORG)2019年度杰出成就奖
2019年 东京医学会医学研究奖鼓励奖
2018年 Annals of Oncology
2013年 JCOG下山正德奖
2013年 日本心理学会教育成就奖
部分著作
Immune checkpoint inhibitors in thoracic malignancies: Review of the existing evidence by an IASLC expert panel and recommendations.
Remon J, Passiglia F, Ahn MJ, Barlesi F, Forde PM, Garon EB, Gettinger S, Goldberg SB, Herbst RS, Horn L, Kubota K, Lu S, Mezquita L, Paz-Ares L, Popat S, Schalper KA, Skoulidis F, Reck M, Adjei AA, Scagliotti GV
Randomized phase II trial of adjuvant chemotherapy with docetaxel plus cisplatin versus paclitaxel plus carboplatin in patients with completely resected non-small cell lung cancer: TORG 0503.
Kaoru Kubota, Hideo Kunitoh, Takashi Seto, Naoki Shimada, Masahiro Tsuboi, Tatsuo Ohhira, Hiroaki Okamoto, Noriyuki Masuda, Riichiroh Maruyama, Masahiko Shibuya, Koshiro Watanabe
A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Noninferiority Study of the Long-Term Safety and Efficacy of Darbepoetin Alfa for Chemotherapy-Induced Anemia in Patients With Advanced NSCLC.
Pere Gascón, Rajnish Nagarkar, Martin Šmakal, Konstantinos N Syrigos, Carlos H Barrios, Jesús Cárdenas Sánchez, Li Zhang, David H Henry, David Gordon, Vera Hirsh, Kaoru Kubota, Sergey Orlov, Gary Thomas, Tilman Steinmetz, Jin-Hyoung Kang, Dianne K Tomita, Alexander N Fleishman, Joseph K Park, Cisio De Oliveira Brandao
Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial.
Mok TSK, Wu YL, Kudaba I, Kowalski DM, Cho BC, Turna HZ, Castro G Jr, Srimuninnimit V, Laktionov KK, Bondarenko I, Kubota K, Lubiniecki GM, Zhang J, Kush D, Lopes G, KEYNOTE, Investigators
资料来源：
【1】日本医科大学：https://www.nms.ac.jp/rcc/staff/475
【2】日本医科大学大学院医学研究科呼吸内科学分野：https://pmo-nms.jp/staff/311/
【3】Medical Note：https://medicalnote.jp/doctors/200427-002-GI
【4】researchmap：https://researchmap.jp/kubota-k